科普｜120万一针的CAR-T细胞是什么？

作者：摩西  | 编辑：摩西

前言 /               

最近，相信不少读者已经被120万元一针的CAR-T细胞治疗产品治愈一名弥漫大B细胞淋巴瘤患者的案例刷屏了。“120万元治愈”和“CAR-T细胞治疗产品”这两个词像井喷一样被报道，同时让百姓们看到了细胞治疗肿瘤的希望之余，也对这个价格望而却步。那么我们先来好好了解一下CAR-T细胞治疗产品到底是什么来头？为什么价格如此昂贵？

CAR-T细胞是什么细胞？

CAR-T细胞的全称是嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen receptor T cell），缩写即为CAR T cells，翻译过来就是CAR-T细胞。CAR-T细胞是一种基因改造后的自体T细胞，通过基因改造技术将特定抗原受体的基因整合到T细胞内，从而使T细胞表面产生嵌合抗原受体，得到嵌合抗原受体T细胞。下图就是CAR-T细胞治疗的过程，可以看出T细胞来自患者自体血液，通过基因改造技术得到嵌合抗原受体T细胞（c即为嵌合抗原受体），最后将得到的CAR-T细胞输回患者体内。

Car-T治疗过程

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来源：网络

嵌合抗原受体（CAR）是什么？

想必不少读者看到这里，大概明白了CAR-T细胞到底是什么细胞，但是对这个“嵌合抗原受体”还是有些迷糊。为什么叫嵌合呢？这里的嵌合抗原受体就是CAR-T细胞表面的一圈具有抗原识别功能的小“十字架”（上图中的c），本质仍是一种蛋白质。而嵌合的意思就是因为这种受体不仅具有原T细胞的活化功能，同时还具有新的抗原识别功能。因此CAR-T细胞疗法就是CAR-T细胞在进入患者体内后，其细胞表面的嵌合抗原受体识别体内的癌细胞，从而对癌细胞进行攻击达到治疗目的。嵌合抗原受体的另一个重要作用，让CAR-T细胞只识别攻击癌细胞的表面抗原，而不会误伤健康细胞。

t细胞改造示意图

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来源：参考资料

嵌合抗原受体（CAR）是如何产生的

那么嵌合抗原受体是如何产生的呢？T细胞经历了什么改造呢？这里就涉及到了很重要的一步——基因改造。T细胞从患者体内血液收集得到后，会在体外接受刺激扩增，并通过病毒载体转染特定的基因，成为CAR-T细胞。基因改造技术环节需要通过病毒载体，因此最后得到的CAR-T细胞产品有可能会出现微生物安全性的问题，例如外源病毒因子污染、载体来源复制型病毒（RCR/RCL）的产生等。

我国的食品药品检定研究院在2018年6月5日发布了《CAR-T细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要点》，其中就转染T细胞的病毒载体的纯化及浓缩工艺、质量控制检测及如何保存等进行了规定。由此可见，CAR-T细胞的制备工艺中所使用的病毒载体，其生物安全性及制备保存等均有一定难度。

通知的部分内容

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来源：中检院官网

非病毒载体制备CAR-T技术

CAR-T治疗的成本高价格贵是老百姓一直关注的问题，之所以价格贵是因为制剂生产时所必需的病毒载体和质粒等重要原料均为国外采购。所以，使最终成药本地化、国产化，才不能被“卡脖子”。为了减少CAR-T细胞制备过程中的工艺难度，国内已经将目标盯准了非病毒载体并取得了一定收获。

2019年，我国的科学家钱其军教授团队研发的非病毒载体 CD19 CAR-T细胞注射液（BZ019）荣获该年度的“中国医药生物技术十大进展”。钱其军指出，这种以非病毒载体体系制备得到的CAR-T细胞治疗产品，在安全性、有效性和成本方面相比较于病毒载体体系均具有一定优势。此项CAR-T细胞治疗产品已获得药监局许可，并已启动临床项目计划。

通国产CAR-T细胞产品临床试验已正式开启

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来源：CFDA

CAR-T细胞疗法最新拓展研究

目前世界各地正在进行500多项临床试验，研究可用于癌症治疗的CAR-T细胞，以扩大CAR-T细胞的准确性和疗效。美国佐治亚理工学院的Gabe Kwong教授团队发现热量刺激CAR-T细胞可以破坏肿瘤并防止复发。此项研究已经发表在《Nature Biomedical Engineering》上。

此项研究中Gabe Kwong教授团队将激光脉冲在小鼠体外发射到肿瘤所在的地方，小鼠体内肿瘤处的金纳米棒会将光波转化为局部较为温和的热量，将局部温度提高到40-42摄氏度。此温度刚好可以激活T细胞的开关，同时不会过热损害健康组织或T细胞。研究发现激光脉冲一旦开启后，T细胞随即激活，开始表达相关的抗癌蛋白质。研究结果表明，热控CAR-T细胞治愈了小鼠模型的癌症，此方法不仅缩小了肿瘤，还防止了复发。

此项研究的创新之处在于肿瘤内CAR-T细胞的活动可以通过安插在细胞内的相关基因进行光热控制，这些基因开关会触发其他基因的表达，以应对温度升高（40-40°C），这是团队过去三年来一直在努力的。Gabe Kwong教授表示他们未来将使用聚焦超声波进行热控研究，因为聚焦超声波完全无创，可以针对体内的任何部位。激光的局限性之一是穿透身体能力有限，对于体内的深层恶性肿瘤使用此方法可能会受限。

Gabe Kwong教授说除了一个对热量做出反应的基因开关外，他们的研究团队还对T细胞进行了一些升级，可以精确控制细胞内的工程蛋白质（细胞因子和双特异性T细胞参与者）的生产以刺激免疫系统。

相关研究的论文题目截图

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来源：参考资料

主编叨叨

目前，国内已开启“CAR-T细胞治疗元年”，复兴凯特的CAR-T细胞治疗产品阿基仑塞注射液与药名巨诺的靶向CD19的CAR-T细胞产品瑞基奥仑赛注射液均获得国家药监局批准上市。相信不久之后，会有第三个、第四个…第n个患者接受CAR-T细胞疗法后治愈，“120万”的天价药物随着工艺技术的迭代也会降下来，可以让更多普通百姓也能“看得起病，用得起药”！

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References

1.维基百科. 嵌合抗原受体T细胞. [EB/OL]. [2021-09-12]. https://zh.wikipedia.org/wiki/嵌合抗原受体T细胞.

2. 知乎. CAR-T细胞治疗技术原理. [EB/OL]. [2020-09-23]. https://zhuanlan.zhihu.com/p/257993920.

3. 中国医药创新促进会. 中检院重磅发布：CAR-T细胞治疗产品质控及非临床研究，这些要点需考虑. [EB/OL]. [2018-06-06]. http://www.phirda.com/artilce_13313.html.

4. 光明网. 我国首个非病毒载体制备CAR-T细胞疗法获评年度“中国医药生物技术十大进展”. [EB/OL]. [2020-01-16]. https://m.gmw.cn/baijia/2020-01/16/33487613.html.

5.上海细胞治疗集团. 纵览2019上海细胞治疗集团大事件：以匠心致典范，以典范致未来！[EB/OL]. [2020-01-15]. http://www.shcell.com/30/743.html.

6. Medical Xpress. Heat-controllable CAR T cells destroy tumors and prevent relapse in new study. [EB/OL]. [2021-08-18]. https://medicalxpress.com/news/2021-08-heat-controllable-car-cells-tumors-relapse.html.

7. Miller, I.C., Zamat, A., Sun, LK. et al. Enhanced intratumoural activity of CAR T cells engineered to produce immunomodulators under photothermal control. Nat Biomed Eng (2021). https://doi.org/10.1038/s41551-021-00781-2.

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